彼得·帕克（汤姆·霍兰德 饰）曾自愿让全世界遗忘自己。四年过去，没有人记得那个戴面具的年轻人是谁，也没有人记得他曾并肩作战的挚友、深爱的女孩与至亲的家人。失去这一切陪伴之后，他独自重返纽约街头，以全职蜘蛛侠的身份继续坚守使命，日复一日地守护整座城市。 然而，日益沉重的责任与无尽的压力，终于在他体内引发了一场骇人的异变。这场异变直接威胁到蜘蛛侠自身的生命，令他不得不向“绿巨人”班纳博士寻求帮助。身体的失控与身份的孤独同时逼近，他必须在无人知晓的处境中独自面对这一切。 与此同时，多方邪恶势力趁虚而入，纽约再度陷入危机。面对前所未有的强敌压境，这位被世界遗忘的英雄已无退路。他能否在绝境中破局，守住自己仅剩的信念与这座城市，成为这场孤身之战最大的悬念。